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【解説】関節リウマチ疾患の病態及び薬物療法

関節リウマチ疾患の病態及び薬物療法

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問題（第1/27問）

【出題基準】大項目：Ⅴ. ファーマシューティカルケアを実践する中項目：Ⅴ-2：疾病・薬物療法小項目：関節リウマチ疾患の病態及び薬物療法について理解している。

【難易度】標準

【問題文】

関節リウマチの疾患活動性評価に関する記述である。 DAS28（Disease Activity Score 28）は、全身の28関節における圧痛および腫脹関節数、患者の全般評価（VAS）、ならびに血液検査における炎症マーカー（CRPまたはESR）を用いて算出され、スコアが高いほど疾患活動性が低い（寛解に近い）ことを示している。

【選択肢】 a. 上記の記述は正しいか、誤っているか。

【解答・解説】

─── 【理解する】───

《判定》誤り。DAS28はスコアが「低い」ほど疾患活動性が低く、寛解に近いことを示す。

《核心》

DAS28は、28関節の圧痛関節数、腫脹関節数、患者全般評価（VAS）、および炎症マーカー（CRPまたはESR）の4項目から複雑な計算式を用いて算出される。
スコアの数値は疾患活動性の高さを表すため、数値が低いほど状態が良いことを意味する。
具体的には、DAS28-CRPが2.3未満（またはDAS28-ESRが2.6未満）を「臨床的寛解」と定義している。

《周辺知識》

関節リウマチの治療目標（Treat to Target：T2T）は、臨床的寛解の達成と維持である。
臨床的寛解が達成・維持されることで、関節破壊の進行停止（構造的寛解）および身体機能の維持（機能的寛解）が期待できる。
評価指標にはDAS28の他に、SDAI（Simplified Disease Activity Index）やCDAI（Clinical Disease Activity Index）があり、これらも数値が低いほど寛解を示す。

─── 【覚える】───

《暗記ポイント》

★重要：DAS28は数値が「低い」ほど疾患活動性が低く、寛解を示す。
★重要：DAS28の構成要素は「28関節の圧痛数」「28関節の腫脹数」「患者全般評価（VAS）」「炎症マーカー（CRPまたはESR）」の4つである。
治療目標（T2T）は「臨床的寛解」の達成である。

【正誤】 ❌

問題（第2/27問）

【難易度】標準

【問題文】

関節リウマチの薬物治療アルゴリズムに関する記述である。関節リウマチと診断され、禁忌事項がない患者に対する第一選択薬（Phase I）として、生物学的抗リウマチ薬（bDMARDs）の単独投与が推奨されている。

【選択肢】 a. 上記の記述は正しいか、誤っているか。

【解答・解説】

─── 【理解する】───

《判定》誤り。禁忌事項がない場合の第一選択薬は、従来型合成抗リウマチ薬（csDMARDs）であるメトトレキサート（MTX）である。

《核心》

日本リウマチ学会の「関節リウマチ診療ガイドライン2020」において、治療のPhase I（初期治療）では、禁忌がない限りメトトレキサート（MTX）を第一選択薬として使用することが強く推奨されている。
MTXは関節破壊の進行抑制効果や長期的な有効性が証明されており、関節リウマチ治療の「アンカードラッグ（要の薬）」と位置づけられている。
生物学的抗リウマチ薬（bDMARDs）や分子標的型合成抗リウマチ薬（tsDMARDs）は、MTXを含むcsDMARDsで効果不十分な場合（Phase II以降）に追加または変更として使用されるのが原則である。

《周辺知識》

MTXに禁忌（妊婦、重度腎障害、胸水・腹水など）がある場合は、サラゾスルファピリジンやイグラチモドなどの他のcsDMARDsが選択される。
早期に強力な治療介入を行うことで、不可逆的な関節破壊を防ぐことが重要である（Window of Opportunity）。

─── 【覚える】───

《同機序薬一覧》

csDMARDs：メトトレキサート、サラゾスルファピリジン、ブシラミン、イグラチモド、レフルノミド、タクロリムス

《暗記ポイント》

★重要：関節リウマチの第一選択薬（アンカードラッグ）は「メトトレキサート（MTX）」である。
★重要：bDMARDsやJAK阻害薬は、原則としてMTX等のcsDMARDsで効果不十分な場合に使用する。
MTX禁忌例には、他のcsDMARDs（サラゾスルファピリジン等）を検討する。

【正誤】 ❌

問題（第3/27問）

【難易度】標準

【問題文】

メトトレキサート（MTX）の作用機序および副作用対策に関する記述である。メトトレキサートは、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（DHODH）を競合的に阻害することでピリミジン合成を抑制し、抗リウマチ作用を示す。また、その副作用を軽減する目的で、葉酸製剤（ホリナートカルシウム等）が併用される。

【選択肢】 a. 上記の記述は正しいか、誤っているか。

【解答・解説】

─── 【理解する】───

《判定》誤り。メトトレキサートが阻害するのはジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）である。ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（DHODH）を阻害するのはレフルノミドである。

《核心》

メトトレキサート（MTX）は葉酸の構造類似体であり、細胞内でジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）に競合的に結合して阻害する。
これにより、活性型葉酸（テトラヒドロ葉酸）の産生が低下し、プリンおよびピリミジン合成が阻害され、リンパ球や滑膜細胞の増殖が抑えられる。
MTXによる用量依存的な副作用（口内炎、肝機能障害、骨髄抑制など）は葉酸欠乏に起因するため、これを予防・軽減する目的で葉酸製剤（ホリナートカルシウム等）をMTX最終投与の24〜48時間後に投与する（葉酸レスキュー）。

《周辺知識》

ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（DHODH）を阻害するのは、同じcsDMARDsであるレフルノミドである。
MTXの特異的な副作用（間質性肺炎、MTX-LPDなど）は葉酸レスキューでは防げないため、初期症状のモニタリングが不可欠である。

─── 【覚える】───

《同機序薬一覧》

葉酸代謝拮抗薬（DHFR阻害）：メトトレキサート
ピリミジン合成阻害薬（DHODH阻害）：レフルノミド

《暗記ポイント》

★重要：メトトレキサート（MTX）の標的酵素は「ジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）」である。
★重要：レフルノミドの標的酵素は「ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（DHODH）」である。
葉酸レスキュー：MTXの用量依存性副作用（骨髄抑制、口内炎等）を防ぐため、MTX最終投与の24〜48時間後に葉酸を投与する。

【正誤】 ❌

【用語解説】・DAS28（Disease Activity Score 28）：28関節疾患活動性スコア。関節リウマチの疾患活動性を評価する指標。・VAS（Visual Analogue Scale）：視覚的アナログ尺度。患者の全般的な状態を0〜100mmの直線上で評価する。・CRP（C-Reactive Protein）：C反応性タンパク。体内の炎症反応の指標。・ESR（Erythrocyte Sedimentation Rate）：赤血球沈降速度。炎症の指標。・T2T（Treat to Target）：目標達成に向けた治療。・bDMARDs（biological Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs）：生物学的抗リウマチ薬。・csDMARDs（conventional synthetic DMARDs）：従来型合成抗リウマチ薬。・tsDMARDs（targeted synthetic DMARDs）：分子標的型合成抗リウマチ薬。・DHFR（Dihydrofolate Reductase）：ジヒドロ葉酸レダクターゼ。・DHODH（Dihydroorotate Dehydrogenase）：ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ。・MTX-LPD（Methotrexate-associated Lymphoproliferative Disorder）：メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患。

問題（第4/27問）

【難易度】標準

【問題文】

メトトレキサート（MTX）の薬物動態および禁忌に関する記述である。メトトレキサートは主に肝臓で代謝されるため、重度の肝障害患者には禁忌とされているが、胸水や腹水を有する患者に対しては、分布容積が拡大し血中濃度が低下するため、通常より高用量で投与する必要がある。

【選択肢】 a. 上記の記述は正しいか、誤っているか。

【解答・解説】

─── 【理解する】───

《判定》誤り。メトトレキサートは主に腎臓から未変化体として排泄されるため重度腎障害に禁忌であり、また胸水・腹水を有する患者にも禁忌である。

《核心》

メトトレキサート（MTX）は腎排泄型の薬剤であり、糸球体ろ過および尿細管分泌により排泄される。そのため、腎機能が低下している患者では血中濃度が異常に上昇し、致死的な骨髄抑制などの重篤な副作用を引き起こす危険があるため、重度腎障害患者には禁忌である。
MTXは水溶性が高く、胸水や腹水（サードスペース）に移行して貯留しやすい性質を持つ。
胸水や腹水に貯留したMTXは、そこから徐々に血中へと戻ってくるため、血中濃度が長時間にわたって高く維持されてしまい、重篤な副作用を招く。したがって、胸水・腹水を有する患者には禁忌である。

《周辺知識》

MTXの3大禁忌は「妊婦・授乳婦」「重度腎障害」「胸水・腹水を有する患者」である。
肝障害患者に対しても慎重投与（重度の場合は禁忌）であるが、動態の主経路は腎排泄である。
MTX投与中は、定期的な腎機能検査（血清クレアチニン、eGFR）が必須である。

─── 【覚える】───

《同機序薬一覧》

葉酸代謝拮抗薬：メトトレキサート

《暗記ポイント》

★重要：MTXの3大禁忌は「妊婦・授乳婦」「重度腎障害」「胸水・腹水を有する患者」である。
★重要：MTXは腎排泄型であるため、腎機能低下例では血中濃度上昇による骨髄抑制に注意する。
サードスペースへの貯留：胸水・腹水がある場合、MTXが貯留し徐放されるため血中濃度が下がらず危険である。

【正誤】 ❌

問題（第5/27問）

【難易度】やや難

【問題文】

イグラチモドの薬理作用および相互作用に関する記述のうち、正しいものはどれか。

【選択肢】 a. イグラチモドは、B細胞に作用して免疫グロブリンの産生を抑制するほか、炎症性サイトカインの産生を抑制する。 b. イグラチモドは、ワルファリンの代謝酵素であるCYP3A4を誘導するため、ワルファリンの抗凝固作用を減弱させるおそれがあり、併用禁忌とされている。 c. イグラチモドは、プロスタグランジン産生促進作用により胃粘膜保護効果が期待できるため、消化性潰瘍の既往がある患者に対して第一選択薬として推奨される。

【解答・解説】

a. イグラチモドは、B細胞に直接作用して免疫グロブリン（IgG、IgA、IgM）の産生を強力に抑制する。また、マクロファージ等からの炎症性サイトカイン（IL-1、IL-6、TNF-α）の産生を抑制する作用も併せ持つ。メトトレキサート（MTX）で効果不十分な場合に追加投与されることが多いcsDMARDsである。 a. ✅

b. イグラチモドはワルファリンと併用禁忌であるが、その理由は「CYP3A4の誘導」ではない。イグラチモドはワルファリンの主要代謝酵素であるCYP2C9を阻害し、さらに血漿タンパク結合からの置換（タンパク結合の競合）を起こす。これにより、血中の遊離型ワルファリン濃度が急上昇し、重篤な出血を引き起こす危険があるため併用禁忌とされている。 b. ❌

c. イグラチモドはシクロオキシゲナーゼ（COX）阻害作用をわずかに有しており、プロスタグランジンの産生を抑制する。そのため、胃粘膜保護効果はなく、むしろ消化性潰瘍を悪化させるおそれがある。添付文書上、消化性潰瘍のある患者には禁忌とされている。 c. ❌

《同機序薬一覧》

csDMARDs（免疫調節薬）：イグラチモド、サラゾスルファピリジン、ブシラミン

《暗記ポイント》

★重要：イグラチモドはワルファリンと併用禁忌である（CYP2C9阻害およびタンパク結合置換による出血リスク増大）。
★重要：イグラチモドは消化性潰瘍のある患者に禁忌である。
作用機序：B細胞からの免疫グロブリン産生抑制、および炎症性サイトカイン産生抑制。

問題（第6/27問）

【難易度】標準

【問題文】

ブシラミンの副作用に関する記述である。ブシラミンは、その構造中にSH基（スルフヒドリル基）を有しており、特有の重大な副作用としてネフローゼ症候群（膜性腎症）を引き起こすことがあるため、投与中は定期的に尿タンパクの検査を行う必要がある。

【選択肢】 a. 上記の記述は正しいか、誤っているか。

【解答・解説】

─── 【理解する】───

《判定》正しい。ブシラミンはSH基を有する薬剤であり、特有の副作用としてネフローゼ症候群（タンパク尿）に注意が必要である。

《核心》

ブシラミンは日本で開発されたcsDMARDsであり、化学構造中に2つのSH基（スルフヒドリル基）を持っている。
SH基を持つ薬剤（ブシラミンやD-ペニシラミンなど）は、免疫複合体が腎臓の糸球体に沈着する膜性腎症を引き起こしやすく、その結果として大量のタンパク質が尿中に漏れ出す「ネフローゼ症候群」を発症することがある。
そのため、ブシラミン投与中は定期的な尿検査（尿タンパクの確認）が必須であり、タンパク尿が認められた場合は直ちに投与を中止し、適切な処置を行う必要がある。

《周辺知識》

ブシラミンのその他の副作用として、間質性肺炎、骨髄抑制、味覚異常、黄色爪症候群などが知られている。
軽症〜中等症の関節リウマチ患者や、MTXが使用できない患者に対して処方されることが多い。

─── 【覚える】───

《同機序薬一覧》

SH基含有csDMARDs：ブシラミン、D-ペニシラミン

《暗記ポイント》

★重要：ブシラミンの重大な副作用に「ネフローゼ症候群（膜性腎症）」がある。
★重要：ブシラミン投与中は、定期的に「尿タンパク」の検査を行う。
構造的特徴：SH基（スルフヒドリル基）を有することが、特有の副作用（腎障害、味覚異常など）に関与している。

【正誤】 ✅

【用語解説】・サードスペース：細胞内液でも細胞外液（血漿・間質液）でもない、体液が異常に貯留する空間（胸腔、腹腔など）。・CYP2C9（Cytochrome P450 2C9）：薬物代謝酵素の一つ。ワルファリンなどの代謝に関与する。・ネフローゼ症候群：高度のタンパク尿（3.5g/日以上）と低アルブミン血症（3.0g/dL以下）を呈する腎疾患の総称。浮腫を伴うことが多い。

問題（第7/27問）

【難易度】やや難

【問題文】

レフルノミドの薬理作用および副作用対策に関する記述のうち、正しいものはどれか。

【選択肢】 a. レフルノミドは、体内で活性代謝物であるテリフルノミドに変換され、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）を阻害することでプリン合成を抑制する。 b. レフルノミドは、腸管循環により体内からの消失が極めて遅いため、重篤な副作用が発現した場合や妊娠を希望する場合には、排泄を促進するためにコレスチラミンを投与する。 c. レフルノミドは、胎盤を通過せず胎児への影響がないため、妊娠中の関節リウマチ患者に対して安全に使用できる第一選択薬である。

【解答・解説】

a. レフルノミドの活性代謝物（テリフルノミド）が阻害するのは、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）ではなく、ピリミジン合成経路の律速酵素である「ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（DHODH）」である。DHFRを阻害してプリン・ピリミジン合成を抑制するのはメトトレキサート（MTX）である。 a. ❌

b. レフルノミドの活性代謝物は、肝臓から胆汁中に排泄された後、腸管から再び吸収される「腸管循環（腸肝循環）」を繰り返す。そのため、半減期が約2週間と非常に長く、体内から完全に消失するまでに数ヶ月〜数年を要する。間質性肺炎や肝障害などの重篤な副作用が発現した場合、あるいは妊娠を希望する場合には、陰イオン交換樹脂であるコレスチラミンを経口投与し、腸管内で活性代謝物を吸着させて便中へ強制的に排泄させる（ウォッシュアウト）。 b. ✅

c. レフルノミドは強力な細胞増殖抑制作用を持ち、動物実験で催奇形性が報告されているため、妊婦または妊娠している可能性のある女性には「絶対禁忌」である。妊娠を希望する女性が服用していた場合は、直ちに投与を中止し、コレスチラミンによる排泄促進処置を行った上で、血中濃度が安全なレベルまで低下したことを確認する必要がある。 c. ❌

《同機序薬一覧》

ピリミジン合成阻害薬：レフルノミド

《暗記ポイント》

★重要：レフルノミドの標的酵素は「ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（DHODH）」である。
★重要：レフルノミドの排泄促進（ウォッシュアウト）には「コレスチラミン」を使用する。
★重要：レフルノミドは妊婦に禁忌である（催奇形性）。

問題（第8/27問）

【難易度】やや難

【問題文】

TNF阻害薬の特徴に関する記述のうち、正しいものはどれか。

【選択肢】 a. インフリキシマブは、マウス由来のタンパク質を含むキメラ型抗体であり、抗薬物抗体（中和抗体）の産生を防ぐため、メトトレキサート（MTX）との併用が必須とされている。 b. エタネルセプトは、TNF-αに対する完全ヒト型モノクローナル抗体であり、アレルギー反応のリスクが極めて低いため、MTXを併用せずに単独投与することが強く推奨されている。 c. アダリムマブは、TNF受容体とヒトIgGのFc領域を結合させた融合タンパク質であり、血中半減期を延長させる目的でポリエチレングリコール（PEG）が修飾されている。

【解答・解説】

a. インフリキシマブは、可変部（先端）がマウス由来、定常部（根元）がヒト由来の「キメラ型抗体」である。マウス由来のタンパク質を含むため、体内で異物と認識されて抗薬物抗体（中和抗体）が産生されやすく、効果の減弱（二次無効）やインフュージョン・リアクション（点滴時のアレルギー反応）を起こしやすい。これを防ぐため、免疫抑制作用を持つメトトレキサート（MTX）の併用が添付文書上「必須」と定められている。 a. ✅

b. エタネルセプトは完全ヒト型抗体ではなく、「TNF受容体とヒトIgGのFc領域を結合させた融合タンパク質（〜セプト）」である。TNF-αに対する「おとり受容体」として働き、TNF-αが本物の受容体に結合するのを防ぐ。完全ヒト型抗体はアダリムマブやゴリムマブである。 b. ❌

c. アダリムマブは「完全ヒト型抗体」である。TNF受容体とヒトIgGのFc領域を結合させた融合タンパク質はエタネルセプトである。また、ポリエチレングリコール（PEG）で修飾されているのはセルトリズマブペゴルである。 c. ❌

《同機序薬一覧》

TNF阻害薬：インフリキシマブ（キメラ型抗体）、エタネルセプト（融合タンパク）、アダリムマブ（完全ヒト型抗体）、ゴリムマブ（完全ヒト型抗体）、セルトリズマブペゴル（PEG化Fab断片）

《暗記ポイント》

★重要：インフリキシマブ（キメラ型抗体）は、抗薬物抗体産生抑制のため「MTX併用必須」である。
★重要：エタネルセプトは「受容体融合タンパク質」である。
★重要：アダリムマブ、ゴリムマブは「完全ヒト型抗体」である。

問題（第9/27問）

【難易度】標準

【問題文】

セルトリズマブペゴルの構造的特徴と臨床的意義に関する記述である。セルトリズマブペゴルは、ヒト化抗体のFab断片にポリエチレングリコール（PEG）を結合させた製剤であり、Fc領域を持たないため胎盤のFcRn（胎児性Fc受容体）に結合せず、胎盤を通過して胎児へ移行することがほとんどない。

【選択肢】 a. 上記の記述は正しいか、誤っているか。

【解答・解説】

─── 【理解する】───

《判定》正しい。セルトリズマブペゴルはFc領域を持たないため、胎盤通過性が極めて低く、妊娠中・授乳中の患者に推奨される。

《核心》

通常のIgG抗体（インフリキシマブやアダリムマブなど）は、その根元にある「Fc領域」が胎盤に存在する「FcRn（胎児性Fc受容体）」に結合することで、能動的に胎盤を通過し、胎児の血中へ移行する。
セルトリズマブペゴルは、抗体の先端部分（抗原結合部位であるFab断片）のみを切り出し、血中滞留性を高めるためにポリエチレングリコール（PEG）を結合させた製剤である。
Fc領域を持たないため、FcRnを介した胎盤通過が起こらず、胎児への薬剤移行がほとんど認められない。
この特徴から、「リウマチ性疾患患者における生殖・妊娠・授乳に関する診療ガイドライン」において、妊娠中および授乳中の患者に対して最も安全に使用できるbDMARDsの一つとして推奨されている。

《周辺知識》

PEG化（ペグ化）は、タンパク質製剤の分子量を人工的に大きくし、腎臓からの排泄を遅らせたり、タンパク分解酵素から保護したりすることで、血中半減期を延長させる技術である。
授乳に関しても、セルトリズマブペゴルは母乳中への移行が極めて少ないことが確認されている。

─── 【覚える】───

《同機序薬一覧》

TNF阻害薬：セルトリズマブペゴル

《暗記ポイント》

★重要：セルトリズマブペゴルは「Fc領域を持たない」ため、胎盤を通過しない。
★重要：妊娠中・授乳中の関節リウマチ患者に対して、安全性が高く推奨されるbDMARDsである。
PEG化の目的：血中半減期の延長。

【正誤】 ✅

【用語解説】・腸管循環（Enterohepatic circulation）：肝臓で代謝・胆汁排泄された薬物が、腸管内で再び吸収されて血中へ戻る循環。薬物の体内滞留時間を著しく延長させる。・コレスチラミン（Cholestyramine）：陰イオン交換樹脂。腸管内で胆汁酸や特定の薬物（レフルノミドの活性代謝物など）を吸着し、便中への排泄を促進する。・キメラ型抗体（Chimeric antibody）：可変部（V領域）がマウス由来、定常部（C領域）がヒト由来のモノクローナル抗体。一般名の接尾辞は「-ximab」。・完全ヒト型抗体（Fully human antibody）：全配列がヒト由来のモノクローナル抗体。一般名の接尾辞は「-mumab」。・融合タンパク質（Fusion protein）：受容体の細胞外ドメインとヒトIgGのFc領域を遺伝子工学的に結合させたタンパク質。一般名の接尾辞は「-cept」。・Fab断片（Fragment antigen-binding）：抗体のうち、抗原と結合する先端部分。・Fc領域（Fragment crystallizable）：抗体の根元部分。免疫細胞の受容体やFcRnと結合する。・FcRn（Neonatal Fc Receptor）：胎児性Fc受容体。IgG抗体の胎盤通過や、血中でのリサイクリング（分解回避）に関与する。

問題（第10/27問）

【難易度】標準

【問題文】

IL-6阻害薬（トシリズマブ、サリルマブ）の臨床的特徴に関する記述である。 IL-6阻害薬を使用中の患者において、重症の細菌感染症（肺炎や敗血症など）を合併した場合、IL-6の作用が遮断されているため、発熱や血液検査でのCRP（C反応性タンパク）上昇といった典型的な炎症所見がマスクされ（現れず）、感染症の発見が遅れる危険性がある。

【選択肢】 a. 上記の記述は正しいか、誤っているか。

【解答・解説】

─── 【理解する】───

《判定》正しい。IL-6阻害薬の最大の特徴であり、最も注意すべき副作用モニタリングのポイントである。

《核心》

IL-6（インターロイキン-6）は、肝臓に直接働きかけてCRP（C反応性タンパク）の産生を強力に誘導し、また視床下部の体温調節中枢に作用して発熱を引き起こす主要な炎症性サイトカインである。
トシリズマブやサリルマブは、IL-6受容体を競合的に阻害することで、このIL-6のシグナル伝達を完全に遮断する。
その結果、患者の体内で肺炎や敗血症などの重篤な感染症が起きていても、肝臓からのCRP産生や発熱のシグナルが伝わらないため、「熱が出ない」「血液検査でCRPが全く上昇しない（陰性のまま）」という現象（CRPのマスク化）が起こる。
医療者や患者自身が「熱もないしCRPも正常だから大丈夫」と油断していると、感染症が水面下で重症化し、手遅れになる危険性が極めて高い。

《周辺知識》

IL-6阻害薬使用中の患者が「なんとなく体がだるい（全身倦怠感）」「少し息苦しい」「軽い咳が出る」といった微細な症状を訴えた場合は、直ちに重症感染症を疑い、白血球分画（好中球の左方移動など）の確認や画像検査（胸部X線・CT）を行う必要がある。
IL-6阻害薬のその他の特有の副作用として、消化管穿孔（憩室炎の既往者に注意）や脂質異常症（コレステロール値の上昇）がある。

─── 【覚える】───

《同機序薬一覧》

IL-6受容体阻害薬：トシリズマブ（ヒト化抗体）、サリルマブ（完全ヒト型抗体）

《暗記ポイント》

★重要：IL-6阻害薬使用中は、重症感染症を発症していても「発熱」や「CRP上昇」がマスクされる。
★重要：患者の「全身倦怠感」などの微細なサインを見逃さず、感染症を疑うことが必須である。
特有の副作用：消化管穿孔、脂質異常症。

【正誤】 ✅

問題（第11/27問）

【難易度】やや難

【問題文】

アバタセプトの作用機序および特徴に関する記述のうち、正しいものはどれか。

【選択肢】 a. アバタセプトは、T細胞の表面に発現しているCD28に直接結合し、T細胞の活性化シグナルを遮断する完全ヒト型モノクローナル抗体である。 b. アバタセプトは、抗原提示細胞の表面に発現しているCD80およびCD86に結合し、T細胞のCD28との結合を阻害することで、T細胞の活性化に必要な共刺激シグナルを遮断する。 c. アバタセプトは、B細胞の表面に発現しているCD20に結合し、B細胞を枯渇させることで自己抗体の産生を抑制する。

【解答・解説】

a. アバタセプトは完全ヒト型モノクローナル抗体ではなく、「細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）の細胞外ドメインと、ヒトIgG1のFc領域を結合させた融合タンパク質」である。また、結合する標的はT細胞上のCD28ではなく、抗原提示細胞上のCD80/CD86である。 a. ❌

b. T細胞が完全に活性化するためには、抗原提示細胞（マクロファージや樹状細胞など）から「①T細胞受容体（TCR）を介した抗原特異的シグナル」と「②CD28を介した共刺激シグナル（アクセル）」の2つのシグナルを同時に受け取る必要がある。アバタセプトは、抗原提示細胞側の共刺激分子であるCD80およびCD86に高い親和性で結合し、T細胞側のCD28との結合を競合的に阻害する。これにより、T細胞の活性化（アクセル）を根本から遮断する。 b. ✅

c. B細胞の表面に発現しているCD20に結合し、B細胞を枯渇させるのはリツキシマブ（抗CD20キメラ型モノクローナル抗体）などの抗CD20抗体である。アバタセプトの標的はCD80/CD86である。 c. ❌

《同機序薬一覧》

T細胞共刺激調節薬：アバタセプト

《暗記ポイント》

★重要：アバタセプトの標的分子は、抗原提示細胞上の「CD80/CD86」である。
★重要：作用機序は「T細胞の共刺激シグナルの阻害」である。
構造：CTLA-4とIgG1-Fcの融合タンパク質（〜セプト）。

問題（第12/27問）

【難易度】標準

【問題文】

JAK阻害薬（トファシチニブ、バリシチニブ等）の作用機序に関する記述である。 JAK阻害薬は、細胞膜表面に存在するサイトカイン受容体に直接結合し、サイトカインの結合を競合的に阻害することで、細胞内へのシグナル伝達を遮断する高分子の生物学的製剤（bDMARDs）である。

【選択肢】 a. 上記の記述は正しいか、誤っているか。

【解答・解説】

─── 【理解する】───

《判定》誤り。JAK阻害薬は細胞膜表面の受容体ではなく、細胞内の酵素（JAK）を阻害する低分子化合物（tsDMARDs）である。

《核心》

JAK（ヤヌスキナーゼ）は、細胞膜の「内側（細胞質側）」に存在するチロシンキナーゼ（リン酸化酵素）である。
JAK阻害薬（トファシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブなど）は、分子量が小さく細胞膜を通過できる「低分子化合物（経口薬）」である。
細胞内に入り込んだJAK阻害薬は、JAKのATP結合部位に競合的に結合し、JAKの自己リン酸化および下流のSTAT（シグナル伝達兼転写活性化因子）のリン酸化を阻害する。
これにより、IL-6やインターフェロンなど、複数のサイトカインによる核内へのシグナル伝達（JAK-STAT経路）を根元から遮断する。
生物学的製剤（bDMARDs）のように細胞外のサイトカインや受容体を標的とする高分子タンパク質ではない。

《周辺知識》

JAK阻害薬は「分子標的型合成抗リウマチ薬（tsDMARDs）」に分類される。
JAKにはJAK1、JAK2、JAK3、TYK2の4つのサブタイプがあり、各薬剤によって阻害するサブタイプの選択性が異なる（例：ウパダシチニブはJAK1選択性が高い）。

─── 【覚える】───

《同機序薬一覧》

JAK阻害薬（tsDMARDs）：トファシチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ

《暗記ポイント》

★重要：JAK阻害薬は「細胞内」のチロシンキナーゼ（JAK）を阻害する。
★重要：JAK阻害薬は経口投与可能な「低分子化合物（tsDMARDs）」である。
作用経路：JAK-STAT経路の阻害により、複数のサイトカインシグナルを同時に遮断する。

【正誤】 ❌

【用語解説】・CD80/CD86：抗原提示細胞（マクロファージ、樹状細胞、B細胞など）の表面に発現する共刺激分子。T細胞のCD28と結合して活性化シグナルを送る。・CD28：T細胞の表面に発現する受容体。CD80/CD86と結合することで、T細胞の増殖・分化を促進する「アクセル」の役割を果たす。・CTLA-4（Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4）：T細胞の表面に発現する抑制性受容体。CD28よりも強力にCD80/CD86と結合し、T細胞の活性化に「ブレーキ」をかける。アバタセプトはこのCTLA-4の細胞外ドメインを利用している。・JAK（Janus Kinase）：ヤヌスキナーゼ。サイトカイン受容体の細胞内ドメインに結合しているチロシンキナーゼ。・STAT（Signal Transducer and Activator of Transcription）：シグナル伝達兼転写活性化因子。JAKによってリン酸化されると二量体を形成し、核内へ移行して標的遺伝子の転写を促進する。

問題（第13/27問）

【難易度】やや難

【問題文】

JAK阻害薬の重大な副作用および安全性に関する記述のうち、正しいものはどれか。

【選択肢】 a. JAK阻害薬は、生物学的抗リウマチ薬（bDMARDs）と比較して、水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）の再活性化による帯状疱疹の発現頻度が低いことが特徴である。 b. JAK阻害薬は、海外の大規模臨床試験において、TNF阻害薬と比較して静脈血栓塞栓症（VTE）や重大な心血管イベント（MACE）の発現リスクを低下させることが証明されている。 c. ガイドラインおよびPMDAの注意喚起において、65歳以上の高齢者や心血管疾患のリスク因子を持つ患者に対しては、他の治療薬（TNF阻害薬など）が使用できない場合にのみJAK阻害薬の使用を考慮することとされている。

【解答・解説】

a. JAK阻害薬は、インターフェロンなどの抗ウイルス免疫に関わるサイトカインシグナルも強力に遮断するため、生物学的抗リウマチ薬（bDMARDs）と比較して、水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）の再活性化による帯状疱疹の発現頻度が有意に高いことが知られている。そのため、導入前に不活化帯状疱疹ワクチンの接種が推奨される。 a. ❌

b. 海外で実施されたトファシチニブの大規模な市販後安全性試験（ORAL Surveillance試験）において、TNF阻害薬と比較して、JAK阻害薬群で静脈血栓塞栓症（VTE：深部静脈血栓症や肺塞栓症）、悪性腫瘍、および重大な心血管イベント（MACE：心筋梗塞や脳卒中など）の発現リスクが高いことが報告された。リスクを低下させるわけではない。 b. ❌

c. 上記の大規模臨床試験の結果を受け、日本リウマチ学会のステートメントおよびPMDAからの安全性速報（注意喚起）において、「65歳以上の患者」「心血管疾患のリスク因子（高血圧、糖尿病、喫煙歴など）を有する患者」「悪性腫瘍の既往がある患者」「VTEのリスク因子を有する患者」に対しては、他の治療薬（TNF阻害薬など）が使用できない場合にのみJAK阻害薬の使用を考慮するよう、厳格な使用制限が設けられている。 c. ✅

《同機序薬一覧》

JAK阻害薬：トファシチニブ、バリシチニブ、ペフィシチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ

《暗記ポイント》

★重要：JAK阻害薬は、bDMARDsと比較して「帯状疱疹」の発現頻度が高い。
★重要：JAK阻害薬は「静脈血栓塞栓症（VTE）」や「重大な心血管イベント（MACE）」のリスクを増加させる。
★重要：高齢者（65歳以上）や心血管・VTEリスク患者には、原則として他剤（TNF阻害薬等）を優先する。

問題（第14/27問）

【難易度】標準

【問題文】

生物学的抗リウマチ薬（bDMARDs）導入前の結核スクリーニングと予防に関する記述である。 bDMARDs導入前のスクリーニングにおいて、IGRA（インターフェロンγ遊離試験）が陽性となり結核の潜伏感染が疑われた場合、bDMARDsの投与開始と同時にイソニアジドの予防投与を開始し、1ヶ月間継続することが推奨されている。

【選択肢】 a. 上記の記述は正しいか、誤っているか。

【解答・解説】

─── 【理解する】───

《判定》誤り。イソニアジドの予防投与は、bDMARDs開始の「3週間前」から開始し、原則として「6〜9ヶ月間」継続する。

《核心》

TNF-αは、結核菌を封じ込める「肉芽腫」の形成と維持に不可欠なサイトカインである。TNF阻害薬などのbDMARDsを使用すると、肉芽腫が崩壊し、潜伏していた結核菌が再燃するリスクが極めて高い。
そのため、導入前には問診、胸部X線、およびIGRA（T-SPOTやクォンティフェロン）によるスクリーニングが必須である。
IGRAが陽性（潜伏結核感染症：LTBI）と判定された場合、結核の再燃を防ぐため、bDMARDs投与開始の3週間前から抗結核薬であるイソニアジド（INH）の予防投与を開始する。
イソニアジドの予防投与は、原則として6〜9ヶ月間継続する必要がある（1ヶ月間では不十分である）。

《周辺知識》

イソニアジドの副作用として、肝機能障害や末梢神経障害がある。末梢神経障害の予防のために、ビタミンB6（ピリドキシン）を併用することがある。
過去に結核の既往がある患者や、胸部X線で陳旧性肺結核の所見がある患者も、予防投与の対象となる。

─── 【覚える】───

《暗記ポイント》

★重要：潜伏結核感染症に対するイソニアジドの予防投与は、bDMARDs開始の「3週間前」から行う。
★重要：イソニアジドの予防投与期間は、原則「6〜9ヶ月間」である。
スクリーニング検査：IGRA（インターフェロンγ遊離試験）が標準的に用いられる。

【正誤】 ❌

問題（第15/27問）

【難易度】標準

【問題文】

免疫抑制治療中のB型肝炎ウイルス（HBV）再活性化対策に関する記述である。関節リウマチ患者に対するbDMARDs導入前のスクリーニングにおいて、HBs抗原が陰性であり、かつHBs抗体またはHBc抗体が陽性（既往感染）であった場合、直ちにエンテカビルなどの核酸アナログ製剤の予防投与を開始する必要がある。

【選択肢】 a. 上記の記述は正しいか、誤っているか。

【解答・解説】

─── 【理解する】───

《判定》誤り。既往感染（HBs抗原陰性、HBs/HBc抗体陽性）の場合は、直ちに核酸アナログ製剤を開始するのではなく、定期的にHBV-DNAをモニタリングし、陽性化した場合に投与を開始する。

《核心》

日本肝臓学会の「B型肝炎ウイルスの再活性化対策ガイドライン」に基づく対応である。
HBs抗原が陰性で、HBs抗体またはHBc抗体が陽性の患者は「既往感染者」と呼ばれる。これらの患者の肝細胞内には、ウイルスの設計図であるcccDNAが潜伏している。
免疫抑制治療（bDMARDs、JAK阻害薬、MTXなど）を行うと再活性化のリスクがあるが、すべての既往感染者に最初から抗ウイルス薬を予防投与するわけではない。
正しい対応は、免疫抑制治療中および治療終了後12ヶ月間、定期的に（1〜3ヶ月に1回）血中HBV-DNAをモニタリングすることである。
そして、HBV-DNAが陽性化（定量感度以上）した時点で、直ちにエンテカビルなどの核酸アナログ製剤の投与を開始し、再活性化による肝炎（de novo B型肝炎）の発症を防ぐ。

《周辺知識》

一方、スクリーニングで「HBs抗原が陽性（現在感染中・キャリア）」であった場合は、免疫抑制治療の開始と同時に（または開始前から）核酸アナログ製剤の投与を開始する。
de novo B型肝炎は、通常の急性B型肝炎よりも劇症化しやすく、致死率が高いため、厳重なモニタリングが不可欠である。

─── 【覚える】───

《暗記ポイント》

★重要：B型肝炎の既往感染者（HBs抗原陰性、HBs/HBc抗体陽性）に対しては、定期的に「HBV-DNA」をモニタリングする。
★重要：HBV-DNAが陽性化した時点で、直ちに核酸アナログ製剤（エンテカビル等）を開始する。
HBs抗原陽性者：免疫抑制治療開始と同時に核酸アナログ製剤を開始する。

【正誤】 ❌

【用語解説】・VZV（Varicella-Zoster Virus）：水痘・帯状疱疹ウイルス。初感染で水痘（水ぼうそう）を起こし、神経節に潜伏。免疫力低下時に再活性化して帯状疱疹を起こす。・VTE（Venous Thromboembolism）：静脈血栓塞栓症。深部静脈血栓症（DVT）と肺血栓塞栓症（PTE）の総称。エコノミークラス症候群とも呼ばれる。・MACE（Major Adverse Cardiovascular Events）：重大な心血管イベント。心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合エンドポイント。・IGRA（Interferon-Gamma Release Assays）：インターフェロンγ遊離試験。結核菌特異的な抗原の刺激によりT細胞から放出されるインターフェロンγを測定し、結核感染の有無を判定する血液検査。BCG接種の影響を受けない。・LTBI（Latent Tuberculosis Infection）：潜伏結核感染症。結核菌に感染しているが、発病していない状態。・cccDNA（covalently closed circular DNA）：閉環状二本鎖DNA。B型肝炎ウイルスが肝細胞の核内に形成する安定な鋳型DNA。現在の抗ウイルス薬では完全に排除することが困難である。・de novo B型肝炎：B型肝炎の既往感染者において、免疫抑制状態によりウイルスが再活性化して発症する肝炎。

問題（第16/27問）

【難易度】やや難

【問題文】

妊娠・授乳期の関節リウマチ患者に対する薬剤選択に関する記述のうち、正しいものはどれか。

【選択肢】 a. メトトレキサート（MTX）は催奇形性を有するため妊婦には禁忌であるが、妊娠を希望する女性においては、妊娠が判明した時点で直ちに投与を中止すれば胎児への影響を完全に回避できる。 b. サラゾスルファピリジンおよびタクロリムスは、妊娠中の関節リウマチ患者に対して使用可能な従来型合成抗リウマチ薬（csDMARDs）としてガイドラインで推奨されている。 c. セルトリズマブペゴルは、胎盤通過性が高いため胎児の免疫系に影響を与えるリスクがあり、妊娠中の患者には絶対禁忌とされている。

【解答・解説】

a. メトトレキサート（MTX）は強力な細胞増殖抑制作用（葉酸代謝拮抗作用）を持ち、催奇形性が報告されているため妊婦には絶対禁忌である。妊娠が判明した時点での中止では遅く、日本リウマチ学会のガイドラインでは、妊娠を希望する女性においては少なくとも妊娠の1月経周期前（できれば3ヶ月前）にMTXの投与を中止することが推奨されている。男性患者の場合も、パートナーが妊娠を希望する場合は3ヶ月前の中止が推奨される。 a. ❌

b. 「リウマチ性疾患患者における生殖・妊娠・授乳に関する診療ガイドライン2024」において、サラゾスルファピリジン（SASP）およびタクロリムス（TAC）は、妊娠中も継続・使用可能なcsDMARDsとして位置づけられている。ただし、SASPは葉酸の吸収を阻害する可能性があるため、妊娠中は葉酸の補充が推奨される。 b. ✅

c. セルトリズマブペゴルは、ヒト化抗体のFab断片にPEGを結合させた製剤であり、Fc領域を持たない。そのため、胎盤のFcRn（胎児性Fc受容体）に結合せず、胎盤を通過して胎児へ移行することがほとんどない。したがって、妊娠中の患者には禁忌ではなく、むしろ妊娠中・授乳中に最も安全に使用できるbDMARDsの一つとして推奨されている。 c. ❌

《同機序薬一覧》

妊娠中使用可能なcsDMARDs：サラゾスルファピリジン、タクロリムス
妊娠中使用可能なbDMARDs：TNF阻害薬（特にセルトリズマブペゴルが推奨）

《暗記ポイント》

★重要：MTXは妊婦禁忌であり、妊娠希望時は「少なくとも1月経周期前（できれば3ヶ月前）」に中止する。
★重要：妊娠中使用可能なcsDMARDsは「サラゾスルファピリジン」「タクロリムス」である。
★重要：セルトリズマブペゴルはFc領域を持たないため胎盤を通過せず、妊娠中に推奨される。

問題（第17/27問）

【難易度】標準

【問題文】

関節リウマチ治療中のワクチン接種に関する記述である。生物学的抗リウマチ薬（bDMARDs）やJAK阻害薬による治療を受けている患者に対しては、感染症予防の観点から、麻疹、風疹、水痘などの生ワクチンの接種が強く推奨されている。

【選択肢】 a. 上記の記述は正しいか、誤っているか。

【解答・解説】

─── 【理解する】───

《判定》誤り。免疫抑制治療中の患者に対して、生ワクチンの接種は絶対禁忌である。強く推奨されるのは「不活化ワクチン」である。

《核心》

ワクチンには、病原性を弱めた生きたウイルスや細菌を使用する「生ワクチン」と、病原性を完全に無くした成分のみを使用する「不活化ワクチン」がある。
メトトレキサート（MTX）、bDMARDs、JAK阻害薬などの免疫抑制治療を受けている患者は、免疫機能が低下している。
このような患者に生ワクチン（麻疹、風疹、水痘、BCG、おたふくかぜ等）を接種すると、弱毒化されているとはいえ生きた病原体であるため、ワクチン株による感染症を発症してしまう危険性が高く、絶対禁忌とされている。
一方、インフルエンザワクチン、肺炎球菌ワクチン、不活化帯状疱疹ワクチンなどの「不活化ワクチン」は、感染を発症するリスクがないため、感染症予防の観点から接種が強く推奨されている。

《周辺知識》

JAK阻害薬は帯状疱疹の発現リスクが高いため、導入前に帯状疱疹ワクチンの接種が推奨されるが、この場合も必ず「不活化」帯状疱疹ワクチン（シングリックス等）を選択しなければならない（生の水痘ワクチンは禁忌）。
生ワクチンを接種する必要がある場合は、免疫抑制治療を開始する前（原則として4週間以上前）に済ませておく必要がある。

─── 【覚える】───

《暗記ポイント》

★重要：免疫抑制治療中の患者に「生ワクチン（麻疹、風疹、水痘、BCG等）」は禁忌である。
★重要：免疫抑制治療中の患者には「不活化ワクチン（インフルエンザ、肺炎球菌、不活化帯状疱疹等）」の接種が推奨される。
JAK阻害薬導入前：帯状疱疹予防のため、不活化帯状疱疹ワクチンの接種を検討する。

【正誤】 ❌

問題（第18/27問）

【難易度】標準

【問題文】

関節リウマチ患者の周術期（手術前後）の休薬管理に関する記述である。メトトレキサート（MTX）を服用している患者が整形外科手術を受ける場合、術後感染症のリスクを完全に排除するため、手術の2週間前からMTXを休薬し、創傷が治癒するまで再開してはならない。

【選択肢】 a. 上記の記述は正しいか、誤っているか。

【解答・解説】

─── 【理解する】───

《判定》誤り。一般的な整形外科手術等において、メトトレキサート（MTX）は原則として「休薬せずに継続」することが推奨されている。

《核心》

過去には、術後感染症を防ぐ目的でMTXを休薬する慣習があった。
しかし、その後の多くの臨床研究により、MTXを休薬しても術後感染症のリスクは有意に低下しない一方で、休薬によって関節リウマチが再燃（フレア）し、術後のリハビリテーションの遅れやADL（日常生活動作）の低下を招くという大きなデメリットがあることが判明した。
そのため、現在の日本リウマチ学会のガイドラインでは、一般的な整形外科手術などにおいて、MTXは休薬せずに継続することが推奨されている。
ただし、重篤な感染症を合併している場合や、腎機能低下が予想される大手術の場合は、個別に休薬を検討する。

《周辺知識》

一方、生物学的抗リウマチ薬（bDMARDs）は半減期が長く、術後感染症のリスクを高める可能性があるため、手術前に「投与間隔の1〜2倍」の期間を空ける（休薬する）ことが推奨されている（例：2週間に1回投与の薬剤であれば、前回投与から2〜4週間後に手術を行う）。
JAK阻害薬は半減期が短いため、手術の数日前（3〜4日前）に休薬し、術後、創傷の治癒と感染症がないことを確認して速やかに再開する。

─── 【覚える】───

《暗記ポイント》

★重要：周術期において、メトトレキサート（MTX）は原則「継続」する（休薬による再燃を防ぐため）。
★重要：周術期において、bDMARDsは「投与間隔の1〜2倍の期間」休薬する。
★重要：周術期において、JAK阻害薬は「手術の数日前（3〜4日前）」に休薬する。

【正誤】 ❌

【用語解説】・生ワクチン：病原性を弱めた生きたウイルスや細菌を含むワクチン。自然感染に近い免疫を獲得できるが、免疫不全者では発症リスクがある。麻疹、風疹、水痘、BCG、おたふくかぜ等。・不活化ワクチン：病原体を殺し（不活化）、免疫を作るのに必要な成分だけを取り出したワクチン。感染発症のリスクはない。インフルエンザ、肺炎球菌、不活化帯状疱疹、B型肝炎等。・周術期（Perioperative period）：入院、麻酔、手術、回復といった患者の術前・術中・術後の一連の期間。・フレア（Flare）：疾患活動性が急激に悪化（再燃）すること。関節リウマチでは激しい関節痛や腫脹を伴う。

問題（第19/27問）

【難易度】難

【症例提示】患者：75歳、女性主訴：両手関節および手指の疼痛、朝のこわばり既往歴：高血圧症、慢性腎臓病（CKD）現病歴：数ヶ月前より関節痛が持続し、近医を受診。血液検査および画像所見から関節リウマチ（RA）と診断され、当院リウマチ科を紹介受診した。本日、初期治療（Phase I）として以下の処方が発行された。検査値：血清Cr 1.8 mg/dL、eGFR 22 mL/min/1.73m²、AST 22 U/L、ALT 20 U/L、CRP 3.5 mg/dL、RF陽性、抗CCP抗体陽性。胸部X線にて胸水・腹水なし。服用薬：・アムロジピン（アムロジン）5mg/日・メトトレキサート（リウマトレックス）8mg/週（週1回、朝夕分割投与）

【問題文】病棟・外来担当薬剤師として、この処方に対する監査および主治医への提案を行う。最も適切な対応として正しいものを選べ。

【選択肢】 a. メトトレキサート（リウマトレックス）の副作用である骨髄抑制を防ぐため、メトトレキサート服用と「同日」に葉酸製剤（ホリナートカルシウム等）を併用するよう処方提案する。 b. 患者は高齢であり、メトトレキサート（リウマトレックス）の分布容積が低下しているため、血中濃度を維持する目的で12mg/週への増量を提案する。 c. 関節リウマチの第一選択薬は生物学的抗リウマチ薬（bDMARDs）であるため、メトトレキサート（リウマトレックス）を中止し、直ちにエタネルセプト（エンブレル）の単独投与へ変更するよう提案する。 d. 腎機能低下が認められるため、メトトレキサート（リウマトレックス）の用量を4mg/週に減量して慎重に開始するよう提案する。 e. 重度の腎機能低下（eGFR 22 mL/min/1.73m²）があるためメトトレキサート（リウマトレックス）は禁忌であると判断し、処方の中止およびサラゾスルファピリジン（アザルフィジンEN）等への変更を提案する。

【解答・解説】

a. ❌ メトトレキサート（MTX）による用量依存的な副作用（骨髄抑制、口内炎、肝障害等）を軽減するためには葉酸製剤の併用（葉酸レスキュー）が有効であるが、MTXと「同日」に服用するとMTXの抗リウマチ作用そのものを減弱させてしまう。葉酸製剤は、MTX最終投与の「24〜48時間後」に投与するのが正しい。 b. ❌ MTXは水溶性であり、胸水や腹水（サードスペース）がある患者ではそこに貯留して血中濃度が下がらず重篤な副作用を招くため禁忌である。本症例では胸水等はないが、高齢や腎機能低下を理由に増量することは、致死的な骨髄抑制のリスクを増大させるため極めて不適切である。 c. ❌ 関節リウマチ治療のアルゴリズムにおいて、禁忌がない場合の第一選択薬（Phase I）はMTXである。bDMARDsは、原則としてMTX等のcsDMARDsで効果不十分な場合（Phase II以降）に追加または変更として使用される。最初からbDMARDs単独を第一選択とすることはガイドライン上推奨されない。 d. ❌ MTXは主に腎臓から未変化体として排泄される。本症例のeGFRは22 mL/min/1.73m²であり、重度腎障害に該当する。重度腎障害患者ではMTXの排泄が著しく遅延し、減量したとしても血中濃度が異常上昇して致死的な副作用を引き起こす危険があるため、減量投与ではなく「禁忌（投与不可）」である。 e. ✅ MTXの3大禁忌は「妊婦・授乳婦」「重度腎障害」「胸水・腹水を有する患者」である。本症例はeGFR 22 mL/min/1.73m²の重度腎障害であり、MTXは禁忌に該当する。したがって、薬剤師として直ちに処方の中止を疑義照会し、腎機能低下時にも使用可能な他のcsDMARDs（サラゾスルファピリジンやタクロリムスなど）への変更を提案することが最も適切な臨床判断である。

【正解】e

《ガイドライン選択薬》

第一選択薬（Phase I）：メトトレキサート（リウマトレックス）※禁忌がない場合
MTX禁忌時の代替csDMARDs：サラゾスルファピリジン（アザルフィジンEN）、イグラチモド（ケアラム）、タクロリムス（プログラフ）等

《暗記ポイント》

★重要：MTXは腎排泄型であり、重度腎障害患者には「禁忌」である（減量投与ではない）。
★重要：葉酸レスキューは、MTX最終投与の「24〜48時間後」に行う。
処方監査の視点：MTX処方時は、必ず「腎機能（eGFR）」「妊娠の有無」「胸水・腹水の有無」を確認する。

問題（第20/27問）

【難易度】難

【症例提示】患者：55歳、女性主訴：関節痛の増悪既往歴：B型肝炎（20代で自然治癒と診断）現病歴：関節リウマチに対し、メトトレキサート（リウマトレックス）12mg/週を6ヶ月間服用しているが、DAS28-CRPが4.5と疾患活動性が高く、効果不十分（Phase II）と判断された。主治医はインフリキシマブ（レミケード）の追加投与を計画し、事前の感染症スクリーニングを実施した。検査値：HBs抗原（−）、HBs抗体（＋）、HBc抗体（＋）、HBV-DNA定量（感度未満）。IGRA（T-SPOT）陰性。胸部X線異常なし。服用薬：・メトトレキサート（リウマトレックス）12mg/週・葉酸（フォリアミン）5mg/週

【問題文】この患者へのインフリキシマブ（レミケード）導入にあたり、病棟薬剤師が主治医と協議する内容として最も適切なものを選べ。

【選択肢】 a. インフリキシマブ（レミケード）は完全ヒト型抗体であり、抗薬物抗体が生じないため、免疫抑制を軽減する目的でメトトレキサート（リウマトレックス）の中止を提案する。 b. 患者はHBs抗体およびHBc抗体が陽性であるため、B型肝炎ウイルスの再活性化を完全に防ぐ目的で、インフリキシマブ（レミケード）は絶対禁忌であると進言する。 c. 患者はB型肝炎の既往感染者（HBs抗原陰性、HBs/HBc抗体陽性）であるため、インフリキシマブ（レミケード）導入と同時にエンテカビル（バラクルード）等の核酸アナログ製剤の予防投与を開始するよう提案する。 d. 患者はB型肝炎の既往感染者であるため、治療中は定期的に（1〜3ヶ月に1回）HBV-DNAをモニタリングし、陽性化した場合に直ちに核酸アナログ製剤を開始する方針を確認する。 e. IGRA（T-SPOT）が陰性であるため結核の再燃リスクはないと判断し、インフリキシマブ（レミケード）単独での治療開始を提案する。

【解答・解説】

a. ❌ インフリキシマブ（レミケード）は完全ヒト型抗体ではなく「キメラ型抗体」である。マウス由来のタンパク質を含むため抗薬物抗体（中和抗体）が産生されやすく、これを防ぐためにメトトレキサート（MTX）の「併用が必須」とされている。MTXの中止を提案するのは誤りである。 b. ❌ B型肝炎の既往感染（HBs抗原陰性、HBs/HBc抗体陽性）があるからといって、bDMARDsが絶対禁忌となるわけではない。適切なモニタリングと対策（HBV-DNAの定期測定と必要時の抗ウイルス薬投与）を行うことで、安全に治療を実施することが可能である。 c. ❌ HBs抗原が「陽性（現在感染中）」であれば直ちに核酸アナログ製剤を開始するが、本症例のような「既往感染者（HBs抗原陰性、HBs/HBc抗体陽性）」に対しては、最初から予防投与を行うことはガイドライン上推奨されていない。無用な耐性ウイルスの出現や医療費増大を招くためである。 d. ✅ 日本肝臓学会の「B型肝炎ウイルスの再活性化対策ガイドライン」に基づく正しい対応である。既往感染者の肝細胞内にはcccDNAが潜伏しており、免疫抑制により再活性化するリスクがある。そのため、免疫抑制治療中および治療終了後12ヶ月間は、定期的に（1〜3ヶ月に1回）血中HBV-DNAをモニタリングし、ウイルスが増え始めた（陽性化した）時点で直ちに核酸アナログ製剤を開始することが最も適切な管理方針である。 e. ❌ IGRA陰性により結核の潜伏感染は否定されるが、インフリキシマブは前述の通りMTXの併用が必須であるため、「単独での治療開始」を提案するのは誤りである。

【正解】d

《ガイドライン選択薬》

B型肝炎再活性化時の治療薬：エンテカビル（バラクルード）、テノホビルアラフェナミド（ベムリディ）等の核酸アナログ製剤

《暗記ポイント》

★重要：B型肝炎の既往感染者（HBs抗原陰性、HBs/HBc抗体陽性）には、定期的な「HBV-DNAモニタリング」を行う。
★重要：インフリキシマブ（キメラ型抗体）は、抗薬物抗体産生抑制のため「MTX併用必須」である。
臨床判断：HBs抗原陽性なら即治療開始、既往感染ならモニタリング先行。

問題（第21/27問）

【難易度】難

【症例提示】患者：68歳、女性主訴：全身倦怠感、軽い咳嗽既往歴：大腸憩室炎（5年前に保存的加療で軽快）現病歴：関節リウマチに対し、トシリズマブ（アクテムラ）皮下注による治療を1年前から継続しており、関節症状は寛解状態（DAS28-CRP 1.8）を維持している。3日前から「なんとなく体がだるい」「少し息苦しい」との訴えがあり外来を受診した。検査値：体温 37.1℃、血圧 110/70 mmHg、SpO2 94%（室内気）。WBC 9,500/μL（好中球 82%）、CRP 0.1 mg/dL（基準値 0.3以下）、AST 25 U/L、ALT 22 U/L。服用薬：・トシリズマブ（アクテムラ）皮下注 162mg/2週

【問題文】この患者の症状と検査値に対する病棟・外来薬剤師のアセスメントおよび対応として、最も適切なものを選べ。

【選択肢】 a. CRPが0.1 mg/dLと完全に正常範囲内であり、明らかな発熱（38℃以上）も認められないため、重症感染症は否定できると判断し、経過観察を提案する。 b. トシリズマブ（アクテムラ）の直接的な副作用による薬剤熱と判断し、解熱鎮痛薬（アセトアミノフェン等）を頓服で追加するよう提案する。 c. 大腸憩室炎の既往があることから、トシリズマブ（アクテムラ）の重大な副作用である消化管穿孔の初期症状と断定し、直ちに緊急開腹手術を手配するよう進言する。 d. CRPが上昇していないことから、トシリズマブ（アクテムラ）の抗炎症効果が不十分であると判断し、投与間隔を1週間に短縮（増量）するよう提案する。 e. IL-6阻害薬の作用により発熱やCRP上昇がマスクされている可能性を考慮し、正常なCRP値に惑わされず重症の呼吸器感染症を疑い、胸部X線やCT等の精査を主治医に提案する。

【解答・解説】

a. ❌ トシリズマブ（IL-6受容体阻害薬）使用中は、IL-6のシグナルが遮断されているため、体内で重篤な感染症が進行していても肝臓でのCRP産生が誘導されず、CRPが正常値（陰性）のままとなる（CRPのマスク化）。また、発熱もマスクされやすい。したがって、CRP正常や微熱を理由に感染症を否定することは極めて危険である。 b. ❌ 全身倦怠感や咳嗽、好中球の割合増加（82%）は感染症を強く示唆する所見である。これを単なる薬剤熱と片付け、解熱鎮痛薬で症状をさらに隠蔽することは、感染症の重症化を招く不適切な対応である。 c. ❌ トシリズマブは消化管穿孔のリスクを高めるため、憩室炎の既往がある本患者では注意が必要である。しかし、現在の主訴は「咳嗽」や「息苦しさ」といった呼吸器症状が中心であり、腹痛等の腹部症状の記載はない。消化管穿孔と断定して緊急手術を手配するのは飛躍しすぎている。 d. ❌ CRPが低いのはトシリズマブが「効いていない」からではなく、むしろIL-6シグナルを「強力に遮断している」結果である。感染症が疑われる状況で免疫抑制薬を増量することは禁忌に近い行為である。 e. ✅ IL-6阻害薬の最大の特徴であり、最も注意すべき臨床的ピットフォールである。IL-6阻害薬使用中は、肺炎や敗血症などの重症感染症を発症していても、発熱やCRP上昇といった典型的な炎症サインが現れない。患者の「全身倦怠感」や「軽い息苦しさ」、白血球分画の異常（好中球優位）といった微細なサインを見逃さず、CRP正常であっても直ちに感染症を疑い、画像検査（胸部X線・CT）等の精査を提案することが、薬剤師の極めて重要な役割である。

【正解】e

《ガイドライン選択薬》

IL-6阻害薬：トシリズマブ（アクテムラ）、サリルマブ（ケブザラ）

《暗記ポイント》

★重要：IL-6阻害薬使用中は、重症感染症を発症していても「発熱」や「CRP上昇」がマスクされる。
★重要：CRPが正常であっても、全身倦怠感などの症状があれば直ちに感染症の精査を行う。
処方監査の視点：IL-6阻害薬は、憩室炎の既往がある患者には消化管穿孔のリスクがあるため慎重に投与する。

【用語解説】・eGFR（estimated Glomerular Filtration Rate）：推算糸球体ろ過量。腎機能の指標。・サードスペース：胸水、腹水など、細胞内液でも血漿でもない異常な体液貯留空間。・HBs抗原：B型肝炎ウイルスの表面抗原。陽性であれば現在ウイルスに感染していることを示す。・HBs抗体：HBs抗原に対する中和抗体。陽性であれば過去に感染して免疫を獲得した（またはワクチン接種済）ことを示す。・HBc抗体：B型肝炎ウイルスのコア抗原に対する抗体。陽性であれば過去に自然感染したことを示す（ワクチンでは陽性にならない）。・HBV-DNA：B型肝炎ウイルスの遺伝子量。血中のウイルス量を直接反映する。・CRPのマスク化：IL-6シグナルが遮断されることで、実際の炎症状態に関わらずCRPが産生されなくなる現象。

問題（第22/27問）

【難易度】難

【症例提示】患者：72歳、男性主訴：両膝関節および手指の疼痛既往歴：高血圧症、脂質異常症、深部静脈血栓症（DVT：3年前に発症し、現在は抗凝固薬を休薬中）現病歴：関節リウマチに対し、メトトレキサート（リウマトレックス）10mg/週およびサラゾスルファピリジン（アザルフィジンEN）1g/日で治療中であるが、疾患活動性が高く（DAS28-CRP 5.2）、関節破壊の進行が懸念されている。主治医は、経口薬での治療強化を希望する患者の意向を汲み、JAK阻害薬であるトファシチニブ（ゼルヤンツ）の追加導入を検討している。検査値：血清Cr 0.9 mg/dL、AST 24 U/L、ALT 28 U/L、LDL-C 145 mg/dL。IGRA陰性、HBs抗原陰性、HBs/HBc抗体陰性。服用薬：・メトトレキサート（リウマトレックス）10mg/週・サラゾスルファピリジン（アザルフィジンEN）1g/日・アムロジピン（アムロジン）5mg/日・ロスバスタチン（クレストール）2.5mg/日

【問題文】この患者へのトファシチニブ（ゼルヤンツ）導入に関する病棟薬剤師のアセスメントおよび主治医への提案として、最も適切なものを選べ。

【選択肢】 a. トファシチニブは経口薬であり、患者の希望に沿うため導入は妥当である。ただし、帯状疱疹のリスクが高いため、導入前に生ワクチンの水痘ワクチンを接種するよう提案する。 b. 患者は72歳と高齢であり、かつ深部静脈血栓症（DVT）の既往という明確なリスク因子を有しているため、JAK阻害薬の導入は避け、TNF阻害薬などの生物学的抗リウマチ薬（bDMARDs）への変更を強く提案する。 c. トファシチニブは脂質異常症を改善する作用があるため、現在のロスバスタチンを中止し、トファシチニブ単独で関節リウマチと脂質異常症の両方を治療するよう提案する。 d. トファシチニブはメトトレキサートとの併用が禁忌であるため、導入にあたってはメトトレキサートを完全に中止し、トファシチニブ単独療法とするよう提案する。 e. 深部静脈血栓症の既往があるため、トファシチニブの導入と同時にワルファリンの予防投与を再開すれば、安全にJAK阻害薬を使用できると提案する。

【解答・解説】

a. ❌ JAK阻害薬は帯状疱疹の発現リスクが高いため、導入前のワクチン接種は推奨される。しかし、免疫抑制治療を前提とする患者に対して「生ワクチン（水痘ワクチン）」を接種することは絶対禁忌である。接種する場合は必ず「不活化帯状疱疹ワクチン（シングリックス等）」を選択しなければならない。 b. ✅ 海外の大規模臨床試験（ORAL Surveillance試験）の結果を受け、ガイドラインおよびPMDAの注意喚起において、「65歳以上の高齢者」「心血管疾患のリスク因子を持つ患者」「悪性腫瘍の既往がある患者」「静脈血栓塞栓症（VTE）のリスク因子を持つ患者」に対しては、他の治療薬（TNF阻害薬など）が使用できない場合にのみJAK阻害薬の使用を考慮すると厳しく制限されている。本患者は「72歳（高齢）」であり、かつ「DVT（VTEの一種）の既往」という明確なハイリスク因子を有している。したがって、経口薬という患者の希望があったとしても、安全性の観点からJAK阻害薬の導入は避けるべきであり、TNF阻害薬などのbDMARDsへの変更を提案することが薬剤師として最も適切な判断である。 c. ❌ JAK阻害薬は脂質異常症を改善するどころか、むしろ副作用としてコレステロール値（LDL-C等）を上昇させることが知られている。ロスバスタチンの中止を提案するのは誤りである。 d. ❌ トファシチニブ（JAK阻害薬）はメトトレキサートとの併用が禁忌ではない。むしろ、臨床試験の多くはMTX併用下で行われており、実臨床でも併用されることが多い。 e. ❌ VTEリスク患者に対して、抗凝固薬を予防投与すればJAK阻害薬を安全に使用できるというエビデンスやガイドラインの記載はない。原則として、リスク患者にはJAK阻害薬以外の治療選択肢（bDMARDs等）を優先すべきである。

【正解】b

《ガイドライン選択薬》

高齢・VTEリスク患者におけるPhase II治療：TNF阻害薬（エタネルセプト、アダリムマブ等）、IL-6阻害薬、アバタセプト等のbDMARDsを優先する。

《暗記ポイント》

★重要：JAK阻害薬は「静脈血栓塞栓症（VTE）」や「重大な心血管イベント（MACE）」のリスクを増加させる。
★重要：高齢者（65歳以上）やVTEリスク患者には、原則としてJAK阻害薬を避け、他剤（TNF阻害薬等）を優先する。
ワクチン：JAK阻害薬導入前には「不活化」帯状疱疹ワクチンの接種を検討する（生ワクチンは禁忌）。

問題（第23/27問）

【難易度】難

【症例提示】患者：32歳、女性主訴：関節痛、妊娠希望既往歴：特記事項なし現病歴：関節リウマチに対し、メトトレキサート（リウマトレックス）8mg/週およびレフルノミド（アラバ）10mg/日で治療中であり、疾患活動性はコントロールされている（DAS28-CRP 2.1）。本日、外来診察にて「近いうちに妊娠を希望している」との相談があった。検査値：血清Cr 0.6 mg/dL、AST 18 U/L、ALT 15 U/L。尿妊娠反応陰性。服用薬：・メトトレキサート（リウマトレックス）8mg/週・レフルノミド（アラバ）10mg/日・葉酸（フォリアミン）5mg/週

【問題文】この患者の妊娠希望に対する薬剤調整として、病棟・外来薬剤師が主治医と協議する内容のうち、最も適切なものを選べ。

【選択肢】 a. メトトレキサートは催奇形性があるため直ちに中止するが、レフルノミドは胎児への影響がないため、そのまま継続して妊娠を許可するよう提案する。 b. メトトレキサートおよびレフルノミドはともに妊婦禁忌であるため直ちに中止し、レフルノミドの体内からの消失を待つため、最低でも3年間は避妊を継続するよう指導する。 c. メトトレキサートは妊娠の1月経周期前（できれば3ヶ月前）に中止する。レフルノミドも直ちに中止し、コレスチラミンを投与して活性代謝物の排泄を促進（ウォッシュアウト）した上で、血中濃度が安全域に達したことを確認してから妊娠を許可するよう提案する。 d. 妊娠中は免疫が寛容になるため関節リウマチは自然に治癒する。したがって、すべての抗リウマチ薬を直ちに中止し、無治療で妊娠に臨むよう提案する。 e. メトトレキサートおよびレフルノミドを中止した後の代替薬として、胎盤通過性が高く胎児の免疫を強化できるインフリキシマブ（レミケード）の導入を提案する。

【解答・解説】

a. ❌ レフルノミドも強力な細胞増殖抑制作用を持ち、動物実験で催奇形性が報告されているため、妊婦または妊娠している可能性のある女性には「絶対禁忌」である。継続して妊娠を許可することはできない。 b. ❌ レフルノミドの活性代謝物は腸管循環により体内からの消失が極めて遅く、自然な消失を待つと数ヶ月〜数年（場合によっては2年以上）を要する。しかし、妊娠を希望する患者に対して単に「3年間避妊しろ」と指導するのは不適切であり、積極的に排泄を促進する処置（ウォッシュアウト）を行うべきである。 c. ✅ 「リウマチ性疾患患者における生殖・妊娠・授乳に関する診療ガイドライン2024」に基づく正しい対応である。メトトレキサート（MTX）は催奇形性があるため、妊娠を希望する少なくとも1月経周期前（できれば3ヶ月前）に中止する。レフルノミドも妊婦禁忌であり、かつ体内からの消失が遅いため、直ちに中止した上で「コレスチラミン」を経口投与し、腸管内で活性代謝物を吸着させて便中へ強制排泄させる（ウォッシュアウト）。その後、血液検査で活性代謝物の濃度が安全なレベル（0.02 mg/L未満）まで低下したことを確認してから妊娠を許可することが必須である。 d. ❌ 妊娠中に関節リウマチの症状が軽快する患者は多いが、全員が自然治癒するわけではなく、産後に悪化（フレア）することも多い。また、疾患活動性が高い状態での妊娠は、早産や低出生体重児のリスクを高めるため、妊娠中使用可能な薬剤（サラゾスルファピリジン、タクロリムス、セルトリズマブペゴル等）を用いて疾患活動性をコントロールすることが重要である。無治療を推奨するのは誤りである。 e. ❌ インフリキシマブはIgG抗体であり、Fc領域を持つため胎盤（FcRn）を通過して胎児へ移行する。妊娠後期に使用すると、出生児の血中に薬剤が残り、生後数ヶ月間は生ワクチンの接種が制限されるなどの影響がある。妊娠を希望する患者への代替薬としては、Fc領域を持たず胎盤を通過しない「セルトリズマブペゴル」が最も推奨される。

【正解】c

《ガイドライン選択薬》

妊娠希望時の代替薬：サラゾスルファピリジン、タクロリムス、セルトリズマブペゴル

《暗記ポイント》

★重要：MTXとレフルノミドは妊婦に禁忌である（催奇形性）。
★重要：レフルノミド服用患者が妊娠を希望する場合、「コレスチラミン」による排泄促進（ウォッシュアウト）を行う。
★重要：妊娠中・授乳中に最も推奨されるbDMARDsは、胎盤を通過しない「セルトリズマブペゴル」である。

問題（第24/27問）

【難易度】難

【症例提示】患者：65歳、男性主訴：頸部および腋窩のリンパ節腫脹、微熱既往歴：関節リウマチ（発症から10年）現病歴：関節リウマチに対し、メトトレキサート（リウマトレックス）12mg/週を5年間服用しており、関節症状は安定している。2週間前より頸部および腋窩のリンパ節が腫れ始め、微熱（37.5℃）が持続するため受診した。検査値：WBC 4,500/μL、CRP 1.2 mg/dL、LDH 350 U/L（基準値120-240）、sIL-2R（可溶性IL-2受容体） 1,500 U/mL（基準値150-500）。EBウイルスDNA定量陽性。服用薬：・メトトレキサート（リウマトレックス）12mg/週・葉酸（フォリアミン）5mg/週

【問題文】この患者の症状と検査値から疑われる病態と、病棟薬剤師が主治医に提案すべき第一の対応として、最も適切なものを選べ。

【選択肢】 a. メトトレキサートによる骨髄抑制に伴う細菌性リンパ節炎が疑われるため、メトトレキサートを継続したまま、広域抗菌薬の静脈内投与を開始するよう提案する。 b. メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患（MTX-LPD）が疑われるため、直ちにメトトレキサートの投与を中止（休薬）し、リンパ節の自然退縮が得られるか経過観察するよう提案する。 c. 悪性リンパ腫の発生が強く疑われるため、メトトレキサートを直ちに中止し、同日から強力な抗がん剤治療（CHOP療法など）を開始するよう提案する。 d. 関節リウマチの疾患活動性が悪化（フレア）し、全身のリンパ節が反応性に腫脹していると考えられるため、メトトレキサートを16mg/週に増量するよう提案する。 e. EBウイルス感染による伝染性単核球症が疑われるため、メトトレキサートを継続し、抗ウイルス薬（アシクロビル等）の投与を開始するよう提案する。

【解答・解説】

a. ❌ 細菌性リンパ節炎であれば、通常は局所の強い疼痛や発赤を伴い、WBCやCRPの著明な上昇が見られる。本症例ではLDHやsIL-2R（リンパ腫のマーカー）が上昇しており、細菌感染よりもリンパ増殖性疾患が強く疑われる。 b. ✅ メトトレキサート（MTX）の長期服用による免疫抑制状態が原因で、潜伏していたEBウイルスなどが再活性化し、リンパ節が腫脹する病態を「メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患（MTX-LPD）」と呼ぶ。悪性リンパ腫のような病態を示すが、最大の特徴は「MTXを休薬するだけで、免疫力が回復し、腫瘍（リンパ節腫脹）が自然に縮小・消失する（自然退縮する）ケースが約半数から7割を占める」という点である。したがって、MTX-LPDが疑われた場合の第一の対応は、抗がん剤治療を急ぐことではなく、「直ちにMTXを休薬し、自然退縮が得られるか慎重に経過観察すること」である。これが最も適切な薬剤師の提案である。 c. ❌ MTX-LPDは悪性リンパ腫の組織像を呈することがあるが、前述の通り休薬のみで自然退縮する可能性が高いため、最初から強力な化学療法（CHOP療法など）を行うのは過剰な治療（オーバートリートメント）であり、患者に不必要な副作用リスクを負わせることになる。休薬しても退縮しない、あるいは増悪する場合に初めて化学療法が検討される。 d. ❌ リンパ節腫脹を関節リウマチの悪化と誤認してMTXを増量すると、免疫抑制がさらに強まり、MTX-LPDを致命的な状態まで悪化させる危険がある。 e. ❌ EBウイルスの再活性化が関与していることが多いが、MTX-LPDの根本原因はMTXによる免疫抑制である。抗ウイルス薬の投与ではなく、MTXの休薬が第一選択である。

【正解】b

《ガイドライン選択薬》

MTX-LPD疑い時の対応：メトトレキサートの休薬（第一選択）

《暗記ポイント》

★重要：MTX服用中にリンパ節腫脹（MTX-LPD）を認めた場合、第一の対応は「MTXの休薬」である。
★重要：MTX-LPDは、MTXを休薬するだけで腫瘍が「自然退縮」することが多い。
検査所見：LDH上昇、sIL-2R上昇、EBウイルスDNA陽性などが参考となる。

【用語解説】・DVT（Deep Vein Thrombosis）：深部静脈血栓症。下肢などの深部静脈に血栓ができる疾患。肺に飛ぶと肺血栓塞栓症（PTE）となる。・ウォッシュアウト（Washout）：体内に蓄積した薬物を、吸着薬などを用いて強制的に体外へ排出させる処置。・MTX-LPD（Methotrexate-associated Lymphoproliferative Disorder）：メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患。MTXによる免疫抑制が原因で発症するリンパ節腫脹や節外病変。・sIL-2R（可溶性IL-2受容体）：リンパ球が活性化・増殖する際に血中に放出されるタンパク質。悪性リンパ腫やMTX-LPDの腫瘍マーカーとして用いられる。・EBウイルス（Epstein-Barr virus）：ヘルペスウイルスの一種。多くの人が幼少期に感染して潜伏感染しており、免疫低下時に再活性化してMTX-LPDなどの原因となる。

問題（第25/27問）

【難易度】難

【症例提示】患者：58歳、男性主訴：関節痛、朝のこわばり既往歴：心房細動（ワルファリンカリウム 3mg/日でコントロール良好、PT-INR 2.2）現病歴：関節リウマチに対し、メトトレキサート（リウマトレックス）10mg/週で治療中であったが、効果不十分（DAS28-CRP 4.0）のため、主治医は従来型合成抗リウマチ薬（csDMARDs）の追加を検討している。患者は注射薬（bDMARDs）には抵抗があり、経口薬での治療強化を希望している。検査値：血清Cr 0.8 mg/dL、AST 20 U/L、ALT 22 U/L。服用薬：・メトトレキサート（リウマトレックス）10mg/週・葉酸（フォリアミン）5mg/週・ワルファリンカリウム（ワーファリン）3mg/日

【問題文】主治医から「経口薬のイグラチモド（ケアラム）を追加したい」との相談を受けた。病棟薬剤師の対応として最も適切なものを選べ。

【選択肢】 a. イグラチモドはメトトレキサートとの併用で相乗効果が期待できるため、処方追加に同意し、ワルファリンの用量はそのままで経過観察するよう提案する。 b. イグラチモドはワルファリンの代謝酵素（CYP3A4）を誘導し、抗凝固作用を減弱させて血栓症のリスクを高めるため、ワルファリンを増量した上でイグラチモドを追加するよう提案する。 c. イグラチモドはワルファリンと併用禁忌である。イグラチモドがワルファリンの代謝を阻害し、血中濃度を上昇させて重篤な出血を引き起こす危険があるため、イグラチモドの追加は避けるよう強く進言する。 d. イグラチモドはワルファリンと併用禁忌であるが、ワルファリンを直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）に変更すれば安全に併用できるため、DOACへの変更を条件にイグラチモドの追加を提案する。 e. イグラチモドは心房細動を悪化させる副作用があるため禁忌であると説明し、代わりにJAK阻害薬（トファシチニブ等）の追加を提案する。

【解答・解説】

a. ❌ イグラチモドとメトトレキサートの併用自体は実臨床でよく行われるが、本患者はワルファリンを服用している。イグラチモドとワルファリンは併用禁忌であり、そのまま追加することは重大な医療事故（出血性合併症）につながる。 b. ❌ イグラチモドはワルファリンの代謝酵素を「誘導」するのではなく、CYP2C9を「阻害」する。また、血漿タンパク結合からの置換も起こすため、ワルファリンの血中濃度（遊離型濃度）を急上昇させ、抗凝固作用を過剰に増強（PT-INRの異常延長）させる。 c. ✅ イグラチモド（ケアラム）の添付文書において、ワルファリンは「併用禁忌」に指定されている。理由は、イグラチモドによるCYP2C9阻害およびタンパク結合の競合により、ワルファリンの血中濃度が上昇し、重篤な出血（脳出血や消化管出血など）を引き起こすおそれがあるためである。薬剤師として、この相互作用を見逃さず、イグラチモドの追加を回避するよう主治医に強く進言することが最も適切な対応である。 d. ❌ イグラチモドとDOAC（アピキサバンやリバーロキサバン等）は併用禁忌ではないが、関節リウマチの治療方針を決定するために、循環器疾患の重要な治療薬である抗凝固薬を安易に変更することは推奨されない。まずはイグラチモド以外の抗リウマチ薬（サラゾスルファピリジンやブシラミン等）の追加を検討すべきである。 e. ❌ イグラチモドに心房細動を悪化させるという禁忌はない。また、心血管疾患のリスク因子（心房細動）を持つ患者に対して、MACEリスクを高めるJAK阻害薬を安易に提案するのは不適切である。

【正解】c

《ガイドライン選択薬》

MTX効果不十分時の追加csDMARDs：サラゾスルファピリジン、ブシラミン、タクロリムス等（※ワルファリン服用時はイグラチモドを避ける）

《暗記ポイント》

★重要：イグラチモドはワルファリンと「併用禁忌」である。
★重要：相互作用の機序は「CYP2C9阻害」および「タンパク結合の置換」によるワルファリン血中濃度の上昇（出血リスク増大）である。
処方監査の視点：イグラチモド処方時は、必ず併用薬（特にワルファリン）を確認する。

問題（第26/27問）

【難易度】難

【症例提示】患者：45歳、女性主訴：関節痛、顔面の浮腫既往歴：特記事項なし現病歴：関節リウマチに対し、メトトレキサート（リウマトレックス）で治療していたが、肝機能障害が出現したため中止し、3ヶ月前よりブシラミン（リマチル）100mg/日に変更して治療を継続している。関節症状は改善傾向にあるが、1週間前より顔面および下肢の浮腫を自覚し受診した。検査値：血圧 135/85 mmHg。尿定性：タンパク（3＋）、潜血（−）。血液検査：血清アルブミン 2.4 g/dL、血清Cr 0.7 mg/dL、総コレステロール 280 mg/dL。服用薬：・ブシラミン（リマチル）100mg/日

【問題文】この患者の症状と検査値から疑われる病態と、病棟・外来薬剤師の対応として最も適切なものを選べ。

【選択肢】 a. ブシラミンによる肝機能障害の悪化に伴う低アルブミン血症が疑われるため、ブシラミンを中止し、メトトレキサートを再開するよう提案する。 b. ブシラミンのSH基に起因する膜性腎症（ネフローゼ症候群）が疑われるため、直ちにブシラミンの投与を中止し、腎臓内科へのコンサルトを提案する。 c. 関節リウマチの合併症であるアミロイドーシスによる腎障害が疑われるため、ブシラミンを継続したまま、利尿薬（フロセミド等）を追加するよう提案する。 d. ブシラミンによる間質性肺炎の初期症状として浮腫が出現していると考えられるため、直ちに胸部CT検査を手配するよう進言する。 e. 尿タンパク（3＋）は関節リウマチの活動性が高いことを示しているため、ブシラミンを200mg/日に増量して治療を強化するよう提案する。

【解答・解説】

a. ❌ 血清アルブミンが低下（2.4 g/dL）しているが、同時に高度のタンパク尿（3＋）と脂質異常症（総コレステロール 280 mg/dL）、および浮腫を認めている。これは肝障害によるアルブミン合成低下ではなく、腎臓からアルブミンが漏れ出ている病態（ネフローゼ症候群）の典型的な所見である。 b. ✅ ブシラミンは構造中にSH基（スルフヒドリル基）を有しており、特有の重大な副作用として、免疫複合体が糸球体に沈着する「膜性腎症」を引き起こすことがある。これにより大量のタンパク質が尿中に漏出（タンパク尿 3＋）し、血中のアルブミンが低下（2.4 g/dL）して血管内に水分を保持できなくなり、顔面や下肢に強い浮腫が生じる。この一連の病態を「ネフローゼ症候群」と呼ぶ。ブシラミン投与中にタンパク尿や浮腫を認めた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置（腎臓内科での精査等）を行うことが必須である。 c. ❌ 関節リウマチの長期罹患によりアミロイドーシス（AAアミロイドーシス）を合併し、ネフローゼ症候群を呈することはあるが、本症例はブシラミン開始後3ヶ月という比較的早期に発症しており、薬剤性の膜性腎症を第一に疑うべきである。原因薬剤を継続したまま利尿薬で対症療法を行うのは誤りである。 d. ❌ 間質性肺炎の初期症状は「乾性咳嗽（空咳）」や「息切れ」であり、浮腫ではない。 e. ❌ 尿タンパクは関節リウマチの疾患活動性の指標ではない。薬剤性腎障害を疑うべきサインであり、増量するのは極めて危険である。

【正解】b

《ガイドライン選択薬》

ブシラミン中止後の代替薬：サラゾスルファピリジン、タクロリムス、またはbDMARDsの導入を検討する。

《暗記ポイント》

★重要：ブシラミンの重大な副作用に「ネフローゼ症候群（膜性腎症）」がある。
★重要：ブシラミン投与中は、定期的に「尿タンパク」の検査を行い、浮腫などの症状に注意する。
ネフローゼ症候群の3大徴候：高度のタンパク尿、低アルブミン血症、浮腫（＋脂質異常症）。

問題（第27/27問）

【難易度】難

【症例提示】患者：40歳、女性主訴：関節痛、朝のこわばり既往歴：特記事項なし現病歴：関節リウマチに対し、メトトレキサート（リウマトレックス）12mg/週で治療中であったが、効果不十分（DAS28-CRP 4.5）のため、主治医は生物学的抗リウマチ薬（bDMARDs）の追加を決定した。患者は「仕事が忙しく、通院回数をできるだけ減らしたい。また、自己注射は怖いので避けたい」と希望している。検査値：血清Cr 0.6 mg/dL、AST 15 U/L、ALT 18 U/L。IGRA陰性、HBs抗原陰性、HBs/HBc抗体陰性。服用薬：・メトトレキサート（リウマトレックス）12mg/週・葉酸（フォリアミン）5mg/週

【問題文】患者の希望（通院回数を減らしたい、自己注射は避けたい）を考慮し、病棟・外来薬剤師が主治医に提案するbDMARDsとして、最も適切なものを選べ。

【選択肢】 a. エタネルセプト（エンブレル）皮下注 b. アダリムマブ（ヒュミラ）皮下注 c. インフリキシマブ（レミケード）点滴静注 d. トシリズマブ（アクテムラ）皮下注 e. セルトリズマブペゴル（シムジア）皮下注

【解答・解説】

a. ❌ エタネルセプトは皮下注射製剤であり、通常は週1回または週2回の投与が必要である。自己注射を避けたいという患者の希望に沿わず、また通院で投与する場合は頻回な受診が必要となる。 b. ❌ アダリムマブは皮下注射製剤であり、通常は2週に1回の投与である。自己注射を避けたいという希望に沿わない。 c. ✅ インフリキシマブ（レミケード）は「点滴静注」製剤であり、医療機関で医療従事者が投与するため、自己注射を避けることができる。また、投与間隔は初回、2週後、6週後と投与した後は、「8週間に1回（約2ヶ月に1回）」の維持投与となる。これは他のbDMARDs（週1回〜4週に1回）と比較して投与間隔が長く、通院回数を減らしたいという患者の希望に最も合致する。本患者はメトトレキサートを服用中であり、インフリキシマブの必須条件（MTX併用）も満たしているため、提案として最も適切である。 d. ❌ トシリズマブの皮下注製剤は通常2週に1回の投与であり、自己注射を避けたい希望に沿わない。（※トシリズマブには4週に1回の点滴静注製剤もあるが、インフリキシマブの8週に1回に比べると通院頻度が高い）。 e. ❌ セルトリズマブペゴルは皮下注射製剤であり、通常は2週に1回または4週に1回の投与である。自己注射を避けたい希望に沿わない。

【正解】c

《ガイドライン選択薬》

点滴静注のbDMARDs：インフリキシマブ（8週に1回）、トシリズマブ（4週に1回）、アバタセプト（4週に1回）等

《暗記ポイント》

★重要：インフリキシマブは「点滴静注」であり、維持期の投与間隔は「8週間に1回」と長い。
★重要：インフリキシマブは抗薬物抗体産生を防ぐため「MTX併用必須」である。
臨床判断：患者のライフスタイル（通院頻度、自己注射の可否）に合わせて製剤（皮下注か点滴静注か）を選択する。

【用語解説】・PT-INR（Prothrombin Time-International Normalized Ratio）：プロトロンビン時間国際標準比。ワルファリンの効き具合（血液の固まりにくさ）を示す指標。数値が大きいほど出血しやすい。・DOAC（Direct Oral Anticoagulant）：直接作用型経口抗凝固薬。ワルファリンと異なり、定期的な採血モニタリングが不要で、食事（納豆など）の制限もない。アピキサバン、リバーロキサバン、エドキサバン、ダビガトランなど。・ネフローゼ症候群：高度のタンパク尿（3.5g/日以上）と低アルブミン血症（3.0g/dL以下）を呈する腎疾患。浮腫や脂質異常症を伴う。・アミロイドーシス：異常なタンパク質（アミロイド）が全身の臓器に沈着し、機能障害を起こす疾患。関節リウマチの長期罹患では、炎症タンパク由来のAAアミロイドーシスを合併し、腎障害（ネフローゼ症候群）を起こすことがある。

フェーズ3（実出題）はすべて完了しました。指定された小項目「関節リウマチ疾患の病態及び薬物療法について理解している。」に関する全27問（一問一概念問題18問、症例問題9問）の出題を完了し、網羅性自動監査システムによりカバー率100%を達成しています。