【暗記】がん化学療法１
シクロホスファミド(エンドキサン)の作用機序は？
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アジリジニウムイオン中間体がDNAのグアニン塩基のN7位をアルキル化し、DNAの鎖間・鎖内架橋を形成する。
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シスプラチン(ランダ)の作用機序は？
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細胞内の低塩素イオン環境下でアクア化され、主にDNAのグアニン塩基と配位結合して鎖内架橋を形成する。
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フルオロウラシル(5-FU)の主要な作用機序は？
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活性代謝物FdUMPが、チミジル酸シンターゼ(TS)および還元型葉酸と強固な三者複合体を形成し、dTMP合成を阻害する。
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ゲムシタビン(ジェムザール)の主たる作用機序は？
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活性代謝物dFdCTPがDNA鎖に取り込まれた後、正常なヌクレオチドが1つ結合した段階で鎖伸長が完全に停止する（マスクされた鎖伸長停止）。
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ロンサーフにチピラシルが配合されている主な理由は？
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トリフルリジンを不活性化する主な代謝酵素であるチミジンホスホリラーゼ(TP)を阻害し、トリフルリジンの血中濃度を高く維持するため。
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メトトレキサート(メトトレキセート)の作用機序は？
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ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)を競合的に阻害し、テトラヒドロ葉酸の生合成を低下させることでプリン塩基とチミジル酸の合成を阻害する。
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ペメトレキセド(アリムタ)の作用機序は？
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チミジル酸シンターゼ(TS)、ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ(GARFT)の3つの葉酸代謝関連酵素を同時に阻害するマルチターゲット葉酸代謝拮抗薬である。
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タキサン系抗がん薬(パクリタキセル、ドセタキセル等)の主要な作用機序は？
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微小管のβ-チューブリン内側にあるタキサン結合部位に結合し、微小管を過剰に安定化（脱重合の阻害）させることで、細胞分裂をM期で停止させる。
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ビンカアルカロイド系抗がん薬(ビンクリスチン、ビンブラスチン等)の作用機序は？
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チューブリン二量体の微小管末端にあるビンカ結合部位に結合し、チューブリンの重合を阻害することで紡錘糸の形成を妨げ、細胞周期をM期で停止させる。
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イリノテカン(カンプト)の作用機序は？
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活性代謝物SN-38が、トポイソメラーゼIとDNA一本鎖の共有結合複合体（クリーバブル・コンプレックス）を安定化させ、DNAの再結合を阻害する。
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エトポシド(ラステット)の作用機序は？
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トポイソメラーゼIIとDNAの二本鎖切断複合体（クリーバブル・コンプレックス）を安定化させ、再結合を阻害する。
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ドキソルビシン(アドリアシン)の主要な作用機序は？
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DNA塩基対間にインターカレーションしトポイソメラーゼIIを阻害するとともに、フリーラジカルを産生してDNA鎖を切断する。
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ゲフィチニブ(イレッサ)の作用機序は？
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EGFRの細胞内チロシンキナーゼ・ドメインのATP結合ポケットにおいて、ATPと可逆的に競合し、自己リン酸化を阻害する。
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アファチニブ(ジオトリフ)の作用機序は？
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EGFR、HER2、HER4を含むErbBファミリー全体のATP結合部位のシステイン残基と不可逆的な共有結合を形成し、シグナルを遮断する（Pan-HER阻害）。
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オシメルチニブ(タグリッソ)の作用機序と特徴は？
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T790M耐性変異を持つEGFRに特異的にフィットして不可逆的に阻害する一方、野生型EGFRへの親和性は低く設計されており、皮膚・消化器毒性が軽減されている。
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アレクチニブ(アレセンサ)の作用機序は？
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ALK融合遺伝子によって恒常的に活性化するALKキナーゼのATP結合部位に競合的に結合し、下流への増殖シグナルを遮断する。
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イマチニブ(グリベック)の作用機序は？
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BCR-ABLチロシンキナーゼのATP結合部位において、ATPと可逆的に競合し、自己リン酸化を阻害する。
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ポナチニブ(アイクルシグ)の特異的な作用機序は？
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T315I変異を持つBCR-ABLに対して、構造中の炭素-炭素三重結合が立体障害を回避し、強力に結合して阻害する。
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BRAF阻害薬とMEK阻害薬の併用療法（垂直二重阻害）の薬理学的意義は？
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BRAF阻害薬単剤ではフィードバック機構により下流のMEKが再活性化し耐性が生じやすいため、MEK阻害薬で同時に遮断する。
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レンバチニブ(レンビマ)の作用機序は？
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血管内皮細胞のVEGFR1-3等のATP結合部位に競合的に結合し、腫瘍への血管新生を阻害するとともに、FGFR等も阻害するマルチターゲット薬である。
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トラスツズマブ(ハーセプチン)の作用機序は？
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HER2受容体の細胞外ドメイン(ドメインIV)に特異的に結合し、下流への増殖シグナルを遮断するとともに、NK細胞を呼び寄せてADCCを誘導する。
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ペルツズマブ(パージェタ)の主たる作用機序は？
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HER2受容体のドメインII（二量体化ドメイン）に結合し、HER2が他の受容体ファミリーと二量体を形成することを物理的に阻止する。
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トラスツズマブ デルクステカン(エンハーツ)のバイスタンダー効果の機序は？
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遊離したペイロード（トポイソメラーゼI阻害薬）の細胞膜透過性が高いため、HER2陽性細胞死滅後、周囲のHER2低発現/陰性がん細胞も巻き込んで死滅させる。
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セツキシマブ(アービタックス)の効果を規定するバイオマーカーは？
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EGFRの下流にあるRAS遺伝子が野生型である場合にのみ有効。RAS変異型では無効。
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ベバシズマブ(アバスチン)の作用機序は？
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がん細胞から分泌されるリガンド(VEGF-A)に直接結合して中和し、VEGFRとの結合を物理的に阻止して腫瘍の血管新生を阻害する。
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ラムシルマブ(サイラムザ)の作用機序は？
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血管内皮細胞上の受容体(VEGFR-2)の細胞外ドメインに特異的に結合し、リガンドの結合を競合的に阻害して血管新生を阻害する。
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オラパリブ(リムパーザ)の合成致死の機序は？
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BRCA遺伝子変異を持つがん細胞（二本鎖修復能欠損）において、PARPを阻害することで一本鎖修復もブロックし、修復不可能なDNA二本鎖切断を蓄積させて死滅させる。
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ボルテゾミブ(ベルケイド)の主たる作用機序は？
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プロテアソームを可逆的に阻害し、異常タンパク質を蓄積（小胞体ストレス）させるとともに、NF-κBの活性化を阻害してアポトーシスを誘導する。
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アベマシクリブ(ベージニオ)の作用機序は？
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CDK4およびCDK6を競合的に阻害し、Rbタンパクのリン酸化を阻止して細胞周期をG1期で停止させる。
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ベネトクラクス(ベネクレクスタ)の作用機序は？
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アポトーシス抑制タンパクBCL-2に特異的に結合し、隔離されていたアポトーシス促進タンパクを解放して直接アポトーシスを誘導する。
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イブルチニブ(イムブルビカ)の主たる作用機序は？
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BTKのATP結合部位のシステイン残基とマイケル付加反応を起こし、不可逆的な共有結合を形成してシグナルを遮断する。
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ニボルマブ(オプジーボ)の作用機序は？
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活性化したT細胞上のPD-1受容体に結合し、がん細胞のPD-L1との結合を阻害することで、T細胞への攻撃中止シグナルを解除する。
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イピリムマブ(ヤーボイ)の作用機序は？
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リンパ節においてナイーブT細胞上のCTLA-4受容体に結合し、抗原提示細胞上のCD80/CD86との結合を競合阻害することで、T細胞の初期活性化のブレーキを解除する。
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アナストロゾール(アリミデックス)の作用機序は？
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閉経後女性において、副腎由来のアンドロゲンをエストロゲンに変換するアロマターゼを競合的に阻害し、体内のエストロゲン産生を枯渇させる。
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エンザルタミド(イクスタンジ)の作用機序は？
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アンドロゲン受容体(AR)へのリガンド結合阻害、核内移行阻害、DNAへの結合阻害の3つのステップをブロックし、ARシグナル伝達を完全に遮断する。
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EGFR T790M変異陽性の非小細胞肺癌に選択される二次治療薬は？その根拠は？
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オシメルチニブ。T790M変異による立体構造変化に特異的にフィットし、不可逆的に結合するため。
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PD-L1高発現（TPS≧50%）でドライバー変異陰性の非小細胞肺癌の一次治療として推奨される薬剤とその機序は？
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ペムブロリズマブ単剤。PD-1とPD-L1の結合を阻害し、T細胞への攻撃中止シグナルを解除する。
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HER2陽性乳癌でトラスツズマブ+ペルツズマブ+TKI耐性後の二次治療として推奨される薬剤とその特徴的な機序は？
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トラスツズマブ デルクステカン。バイスタンダー効果により周囲のHER2陰性細胞も死滅させる。
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閉経後、HR陽性/HER2陰性で内臓クリーゼを伴わない進行乳癌の一次治療として推奨される薬剤の組み合わせと機序は？
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アロマターゼ阻害薬（エストロゲン産生阻害）+ CDK4/6阻害薬（細胞周期G1期停止）。
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左側大腸癌、RAS/BRAF野生型で推奨される一次治療の分子標的薬とその根拠は？
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セツキシマブ（抗EGFR抗体）。RASが正常なため、EGFR遮断で下流シグナルが停止する。
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切除不能進行再発胃癌でHER2陽性時の一次治療として推奨される薬剤の組み合わせとその根拠は？
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トラスツズマブ + フッ化ピリミジン系 + 白金製剤。トラスツズマブのADCCと増殖シグナル遮断に加え、化学療法でDNA損傷を与える。
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BRCA遺伝子変異陽性の卵巣癌で、一次化学療法奏効後の維持療法として推奨される薬剤とその機序は？
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オラパリブ。PARP阻害により一本鎖修復をブロックし、BRCA変異による二本鎖修復欠損と相まって合成致死を誘導する。
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CML治療中にT315I変異が生じた際に選択される薬剤とその機序は？
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ポナチニブ。構造中の炭素-炭素三重結合がイソロイシンによる立体障害を回避し、ATP結合ポケットに結合する。
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del(17p)陽性の慢性リンパ性白血病(CLL)の一次治療として推奨される薬剤とその根拠は？
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ベネトクラクス。p53経路を介さず直接BCL-2を阻害してアポトーシスを誘導するため、p53欠失例でも有効。